Бессмертные клетки и математика раскрыли механизм инфицирования коронавирусом

Математическая модель помогла описать течение инфекции, вызванной двумя вариантами коронавируса — омикрон и дельта, а также объяснить их отличия. Оказалось, что омикрон медленнее проникает в клетку, благодаря чему у неё есть время оповестить соседние клетки об опасности и заставить их активировать врождённый иммунитет. В будущем разработанная модель может применяться для изучения любых вариантов COVID-19, что позволит эффективнее бороться с новыми потенциально опасными штаммами, включая пиролу и JN.1. Исследование проведено с участием учёных из НИУ ВШЭ и опубликовано в журнале PeerJ.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отменила статус пандемии для вируса COVID-19 в мае 2023 года, однако это не означает, что коронавирус перестал представлять угрозу. Он остался в популяции и продолжает распространяться и мутировать. Одними из самых активных вариантов на сегодняшний день являются производные варианта омикрон. Он существенно отличается от других известных штаммов коронавируса. Омикрон гораздо заразнее, чем его предшественники, но при этом заболевание протекает легче и реже вызывает осложнения.

ISTOCK

COVID-19 проникает в клетку с помощью белка-шипа (спайк-белка), которым он прикрепляется к мишеням — рецепторам на поверхности клеток. При этом вариант дельта пользуется механизмом разрезания собственных белков, что позволяет мгновенно впрыскивать генетический материал вируса в клетку. Штамм омикрон в результате мутаций утратил эту способность и стал проникать гораздо медленнее через особые мембранные пузырьки.

Команда российских исследователей с участием учёных факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ смоделировала процесс проникновения штаммов омикрон и дельта в клетку и описала дальнейшее распространение вируса в тканях организма с помощью математических методов.

Математика активно используется в биологии. С одной стороны, с её помощью можно точно описать сложные биологические процессы, а с другой — математическое моделирование позволяет посмотреть на отдельные компоненты этих процессов и увидеть то, что невозможно увидеть в эксперименте: например, как клетка расходует липиды и белки при вирусном процессе. В предыдущей работе с помощью математики мы изучили особенности исходного варианта коронавируса и дельты только для модели кишечного эпителия, а в этот раз адаптировали математическую модель с учётом поведения варианта омикрон в эпителии кишечника и лёгких.

Евгений Князев
Один из авторов исследования, заведующий Лабораторией молекулярной физиологии НИУ ВШЭ

Предложенная модель основывается на реальных экспериментальных данных. Учёные заражали клетки кишечника и лёгких штаммами дельта и омикрон и наблюдали, как быстро вирус проникает в клетку, сколько клеток заражает, как быстро их убивает.

Эксперимент проводили на материале кишечника и лёгких, потому что именно эти органы имеют наибольшее количество рецепторов, с которыми связывается вирус. При этом если поражение лёгких, как правило, сопровождается клиническими проявлениями болезни — кашлем, повышенной температурой и др., то кишечник может служить скрытым резервуаром инфекции и не давать явных симптомов.

Когда вирус проникает в организм, у человека активируется два уровня иммунитета: врождённый, эволюционно более древний, при активации которого в том числе выделяются особые молекулы, цитокины, и приобретённый, связанный с работой особых клеток, лимфоцитов, и выработкой антител к вирусу. Учёных интересовал врождённый иммунитет и местная реакция на чужеродные белки вируса. Чтобы исключить влияние приобретённого иммунитета, для эксперимента использовались бессмертные клеточные линии лёгких и кишечника.

В биологических исследованиях мы часто используем не здоровые человеческие клетки, а так называемые бессмертные клеточные линии. Это человеческие раковые клетки, способные делиться бесконечно, поэтому их и называют бессмертными. В лабораториях их используют в качестве модели, поскольку они довольно стабильны, предсказуемы и в то же время очень похожи на эпителий соответствующих органов.

Евгений Князев
Один из авторов исследования, заведующий Лабораторией молекулярной физиологии НИУ ВШЭ

Результаты лабораторного эксперимента затем представили в виде математической модели, которая позволила обнаружить дополнительную причину лёгкого течения омикрона. Оказалось, что дело не только в более медленном проникновении вируса в клетку по сравнению с дельтой, но и в сильной активации врождённого иммунитета. 

При контакте с обоими вариантами заражённые клетки выпускают сигнальные молекулы — цитокины, которые оповещают соседние клетки об опасности и призывают включить защиту. Однако сила эффекта от этого явления разная. Если при дельте даже оповещенные клетки заражаются, то при омикроне сопротивляемость оповещенных цитокинами клеток становится практически абсолютной.

Математическое моделирование позволяет нам предсказывать, как поведёт себя вирус при мутациях, и, соответственно, находить способы реагировать на новые вызовы. Например, с 2023 года начал распространяться новый вариант коронавируса — пирола, который вновь научился использовать фермент клеток, разрезающий спайк-белок вируса при входе. А производный от пиролы вариант коронавируса JN.1 на данный момент уже стал доминирующим вариантом в мире. Чтобы снизить опасность новых штаммов, мы должны найти способ замедлить вход вируса в клетку и дать шанс врожденному иммунитету отреагировать.

Евгений Князев
Один из авторов исследования, заведующий Лабораторией молекулярной физиологии НИУ ВШЭ