Лимбическая сила

В издательстве Альпина нон-фикшн вышла книга Марата Агиняна «Зависимость и её человек: записки психиатра-нарколога». IQ.HSE публикует из неё фрагмент, посвящённый физиологическим процессам в мозге зависимого человека. Перед вами разыграется настоящая аддиктивная нейродрама между желанием и удовольствием.

Мозг человека состоит из 86 миллиардов нейронов, «общающихся» между собой химическими сигналами через триллионы соединений. Эти соединения называются синапсами. Синапс состоит из пресинаптической и постсинаптической мембран. Пространство между мембранами называется синаптической щелью. Пресинаптическая мембрана при возбуждении нейрона выделяет специальные вещества — нейромедиаторы. Глутамат, ГАМК, дофамин, серотонин, норадреналин — нейромедиаторы. Постсинаптическая мембрана имеет рецепторы к этим веществам. Когда молекула нейромедиатора взаимодействует с рецептором, нервный сигнал передается от одного нейрона к другому. Главный нейромедиатор системы вознаграждения — дофамин.

Все аддиктивные вещества способны вызывать чувство удовольствия. Да, каждое из них вызывает ещё и специфические эффекты. И да, отношение между интенсивностью удовольствия и величиной аддиктивного потенциала нелинейно (другими словами, вещество, вызывающее наиболее интенсивное удовольствие, не обязательно должно занимать первое место в конкурсе аддиктивности). Но аддиктивным вещество делает именно его способность прямо или косвенно воздействовать на нейроны системы вознаграждения, а именно: вызывать фазический выброс дофамина в D1-нейронах прилежащего ядра. Это запускает множество морфофункциональных изменений практически во всех структурах мозга.

Вся наша поведенческая жизнь укладывается в формулу триггер — поведение — вознаграждение. Прилежащее ядро (лат. и англ. nucleus accumbens), часть вентрального стриатума, — ключевое звено системы вознаграждения. Дорсальный стриатум (лат. corpus striatum, pars dorsalis; англ. dorsal striatum) — ключевое звено в формировании привычек.

Вознаграждение мы переживаем как в форме предвкушения, желания (wanting), так и в форме удовольствия (liking). Wanting — форма мотивации, генерируемой обширными нейронными системами, частью которых является мезолимбическая дофаминовая система. Liking обусловлено активностью более мелких и хрупких нейронных систем и, похоже, зависит не столько от дофамина, сколько от энкефалинов. 

То, что в основе wanting и liking лежат разные механизмы, впервые предположили Кент Берридж и Терри Робинсон. Эта гипотеза была подтверждена и на лабораторных животных, и на людях. В прилежащем ядре примерно 90% wanting-клеток и 10% liking-клеток. Остановитесь здесь и убедитесь, что поняли важность вышесказанного: хочу и нравится — это разные явления, причем разные они даже на уровне нейронов. Теперь смотрите, в чем именно важность: потребление психоактивных веществ (ПАВ) приводит к стимуляции только wanting-нейронов. Из-за этого wanting усиливается, тогда как liking не только не усиливается, но даже постепенно сходит на нет. Таким образом, зависимость — это не проблема удовольствия, а проблема желания. 

Теория Берриджа и Робинсона сводится именно к этому: зависимое поведение возникает из-за функционального рассогласования между wanting- и liking-нейронами: по мере употребления ПАВ подопытные мыши (и люди) всё больше want и всё меньше like. И единственный способ унять wanting и повысить liking, по мнению зависимых, — это продолжить употребление ПАВ; причём для получения желаемого уровня liking им приходится повышать дозу.

Дофаминовые системы не просто стимулируются, а сенситизируются. Сенситизация выражается в изменении морфологии нейронов, например формы и количества дендритных шипиков. При этом wanting-нейроны становятся гиперреактивными к ПАВ и любым сигналам, сулящим их получение: к рейнвейной рюмке, запаху табачного дыма, музыке в стиле гоа-транс. В дальнейшем при воздержании от ПАВ сенситизированные нейроны не всё время гиперактивны, конечно же. Но они могут становиться таковыми в триггерных ситуациях. Вызванная однажды, сенситизация очень длительна и, возможно, пожизненна.

Джордж Куб, директор Национального института США по изучению злоупотребления алкоголем (NIAAA), и Нора Волкоу, директор Национального института США по изучению злоупотребления наркотиками (NIDA), развили и дополнили концепцию Берриджа и Робинсона. В исследованиях, проведенных под их руководством, было показано, что чрезмерная активация нейронов nucleus accumbens приводит к нейроадаптивным изменениям как внутри системы вознаграждения, так и в других системах мозга (таких как амигдала и префронтальная кора).

Внутрисистемные нейроадаптации касаются рецепторов: вызванные психоактивными веществами многократные избыточные выбросы дофамина приводят к компенсаторному снижению плотности дофаминовых рецепторов на постсинаптической мембране. Ну, чтобы как-то смягчить дофаминовую атаку. И что в этом плохого? А то, что в отсутствие ПАВ дофамин теперь связывается с меньшим количеством рецепторов. На уровне субъективных переживаний это приводит к неудовлетворённости, недовольству, ангедонии.

Теперь о дорсальном стриатуме — главной структуре системы привычек (habit circuitry). В какой-то момент потребность в заветном веществе становится не просто сильной, а компульсивной, непреодолимой: сам человек внутри себя может быть против употребления, но его будто никто не слушает — есть привычка, сильная и навязчивая, и её нужно день за днём поддерживать. Не хочу, а уже надо, и это надо будто живёт своей собственной жизнью. Причём навязчивое надо продолжается даже после перехода в трезвость. 

Абстиненты много месяцев подряд замечают у себя смутную, временами усиливающуюся потребность что-то делать и «зацикливаются» на том или ином поведении: часами играют в видеоигры, запойно погружаются в сериалы, с головой уходят в спорт, не совсем понимая, что следуют компульсивному зову, примерно такому же, который управлял их поведением во времена употребления ПАВ.

Итак, в основе сильного, непреодолимого влечения к ПАВ лежит сенситизация (морфофункциональные изменения) дофаминовых нейронов прилежащего ядра. При этом уровень удовольствия (liking) не только не растёт, но даже снижается. Параллельно с этим в дело вовлекаются нейроны дорсального стриатума, прочно встраивая поиск и употребление ПАВ в габитуальный план жизни.

Помимо прилежащего ядра и полосатого тела, в какой-то момент на аддиктивную сцену выходит амигдала (лат. corpus amygdaloideum; англ. amygdala). Это парная миндалевидная структура — по одной штуке в каждой височной доле. Амигдала играет ключевую роль в формировании эмоций (в частности, страха), запоминании эмоционально окрашенных событий и принятии решений. Как видно, амигдала — один из «топ-менеджеров» нашего поведения.

Нейроны амигдалы содержат большое количество рецепторов к кортиколиберину, норадреналину, динорфинам — нейромедиаторам стресс-систем мозга. Кортиколиберин — полипептид, регулирующий гормональные, симпатические и поведенческие реакции на стрессоры. Многократное введение этанола, кокаина, героина, никотина и других ПАВ приводит к изменениям в нейротрансмиссии кортиколиберина в амигдале таким образом, что при отмене этих веществ кортиколиберин повышается. Субъективно подъём этого полипептида переживается как тревожность или аверсия (состояние «не нравится», «не хочу»).

Норадреналин обеспечивает поведенческий ответ во время стресса, возбуждая нейроны и фокусируя внимание на стрессорах. Кортиколиберин и норадреналин активируют друг друга.

Динорфины — пептиды, тропные к κ- опиоидным рецепторам, — опосредуют негативные эмоциональные состояния, в том числе аверсию, дисфорию и депрессию. А ещё динорфины повышают порог вознаграждения и угнетают высвобождение дофамина. Активность динорфинов, так же как и кортиколиберина, повышается при отмене ПАВ у лиц с аддикцией.

В принципе, здесь мы можем остановиться и задуматься вот над чем: почему люди чаще всего пьют? «Хочу выпить сто грамм для аппетита». Хорошо. Ещё? «Ну, вся компания пьёт, поэтому…» Ладно, ещё? «Я устал, весь день у меня копился стресс, шеф вывел из себя, жена бесит, спина болит…» — есть такое? 

Ирония вот в чём: несмотря на то что в краткосрочной перспективе ПАВ действительно могут снять напряжение, в долгосрочной перспективе они активируют нейротрансмиссию кортиколиберина, норадреналина и динорфинов. Это приводит к тому, что эмоциональное состояние зависимых ухудшается по нарастающей — у кого-то быстро и явно, у кого-то медленно и еле заметно. Алкоголь, героин, никотин и другие ПАВ не снимают стресс, а усиливают его, так как повышают уровень кортиколиберина, норадреналина и динорфинов.

Лучше всего это показано в пятиминутном мультике Nuggets: идёт по ровной поверхности птица киви, видит каплю, идёт дальше. Видит ещё одну каплю, пробует её на вкус. И вдруг всё вокруг преображается: мир становится солнечно-желтым, звучит чарующая музыка, киви взлетает и какое-то время порхает с блаженным видом. Потом эффект от капли проходит, птица приземляется и шагает дальше. 

Время от времени ей попадаются такие же капли. Киви их выпивает. Жёлтый цвет — музыка — полёт. Но с каждым разом полёт становится всё более кратковременным, падения более жесткими, а окружение — вот это важно! — становится всё более тёмным и мрачным. Именно так выглядит мир для человека с чрезмерно активными стресс-системами амигдалы: мир для него серый и чуждый, многое навевает грусть, пугает или раздражает. 

Несчастной птице ничего не остается, кроме как найти ещё одну капельку, чтобы хоть на короткое время погрузиться в эфемерный жёлтый свет, не понимая, что мир так почернел именно из-за этих капель и что после каждой следующей капли он будет становиться всё чернее.

Очевидно, если продолжать употреблять ПАВ, изменения в стресс-системах амигдалы с годами будут только усиливаться. А если прекратить? Если убрать все ПАВ, пережить синдром отмены — дальше будет нормально? К счастью, да. Но не сразу. Есть такой термин — protracted abstinence. По-русски — подострая абстиненция. Люди, которые 10, 15, 20 лет увлеченно алкоголизируются, а потом перестают пить, не так быстро возвращаются в комфортное эмоциональное состояние: сенсибилизированной амигдале для восстановления нужны месяцы, а порой даже годы.

Что может быть хуже, чем негативное эмоциональное состояние из-за взъерошенной, потрёпанной амигдалы? Самое неприятное, что я сам вынес из своего 15-летнего аддиктивного опыта, — это быть неразумным в своих же глазах. Я не мог смириться с тем, что курю, но и не мог бросить. Дискомфорт, который мы испытываем, когда наше поведение не вяжется с нашими убеждениями, Леон Фестингер назвал когнитивным диссонансом. Правда, диссонанс исчезал в момент, когда я, проснувшись утром, делал заветную первую затяжку. Все знают о коте Шрёдингера. Мою душу то царапал, то не царапал кот Фестингера.

Под воздействием ПАВ дофаминовая трансмиссия подавляется не только в системе вознаграждения, но и в префронтальной коре. Из-за этого ухудшаются исполнительные функции: саморегуляция, принятие решений, гибкость в выборе и инициировании действий, присвоение значимости и контроль ошибок. 

Далее нейропластические изменения затрагивают и глутаматергическую передачу. Нарушенная трансмиссия дофамина и глутамата в префронтальных областях мозга ослабляет их способность противостоять сильным побуждениям или своевременно прекращать употребление. Эти эффекты объясняют, почему люди с зависимостью могут быть искренни в своём намерении прекратить употреблять ПАВ и в то же время неспособны следовать принятому решению.

Всё, что происходит с нейронами базальных ганглий, амигдалы, префронтальной коры вследствие употребления ПАВ, находит отражение в желаниях, эмоциях и мыслях человека, решениях, которые он принимает, целях, ценностях, поведении, жизни. Что именно происходит с нейронами? Теперь мы знаем: усиливается экспрессия разных транскрипционных факторов, активируются гены, синтезируются белки, нервная клетка претерпевает морфологические и функциональные изменения, сенситизируясь к определённым сигналам. Эти изменения называются нейропластическими.

Нейропластичность — суть научения. Наш мозг не статичный орган, а сложная, постоянно меняющаяся система, умеющая приспосабливаться к решению возникающих задач. Так, это понятно, но что именно заболевает в мозге при зависимости? Ведь зависимость — это болезнь?

А вот по этому вопросу пока нет научного консенсуса. Да, мы можем найти диагноз «синдром зависимости» среди расстройств психики и поведения в Международной классификации болезней. Мы можем найти клинические рекомендации по лечению зависимости. И заключить: раз этот диагноз попал в МКБ и раз зависимость лечат лекарствами, то это болезнь или расстройство. Но нейробиолог Марк Льюис с этим не согласен. Свое несогласие он вынес в подзаголовок книги «Биология желания», который так и звучит: «Зависимость не болезнь». 

Дискуссия о природе зависимости сильно захватила меня, и я, возможно, напишу книгу про это. Здесь лишь кратко отмечу вот что. Марк Льюис утверждает, что всё, что лежит в основе аддикции, укладывается в понятие научения (learning): мозг нейропластически подстраивается под задачи поиска и употребление ПАВ. Мы можем по-разному относиться к этому научению, но это именно научение. Проще говоря, зависимость — это не то, чем заболел мозг, а то, чему он научился.

Даже такие серьёзные сторонники «теории болезни мозга», как Джордж Куб и Нора Волкоу, в своих исследованиях обычно не пишут: «поражение нейронов», они пишут: «нейроадаптационные изменения». Эти изменения экстремальные, по мнению Кента Берриджа, и у нас есть основания рассматривать зависимость как расстройство. Но тот же Кент Берридж и его коллега Терри Робинсон в своих публикациях о нейробиологии зависимости никогда не говорят о болезни — они говорят о сенсибилизации нейронов. 

Помимо крайних позиций, в этой научной дискуссии есть и более взвешенные концепции, умело сочетающие черты одних и других. Так, Анке Снук предлагает рассматривать зависимость как нормальный феномен, внутри которого иногда бывает «болезнеподобная стадия».

Я хочу процитировать Кента Берриджа: «Может быть, это и весело — спорить о словах, о том, какие из них лучше всего описывают зависимость. Но я думаю, споры о словах, например о том, следует ли говорить “болезнь мозга”, а не о реальных особенностях и механизмах самой зависимости, легко могут стать ловушками и отвлечь нас от более важных целей. Эти цели должны состоять в том, чтобы определить основные черты и механизмы зависимости и подумать о лучших способах помочь зависимым».

Пока учёные договариваются между собой, мы можем извлечь из их дискуссии утверждение, с которым согласны все стороны: в основе зависимости лежит научение нейронов и нейронных цепей. И сделать три практических вывода: 

1. пока человек продолжает употреблять ПАВ, изменения, лежащие в основе зависимости, будут прогрессировать;
2. если перестать употреблять, эти процессы остановятся;
3. мозг способен учиться и меняться, а значит, в условиях воздержания от ПАВ он со временем перестроится и приспособится к решению других, полезных для жизни задач.

Здесь важно понимать вот что: трезвость — не цель, а условие для позитивных нейропластических изменений. Это и есть путеводная нить. Нет никакого смысла петь дифирамбы трезвости ради трезвости. Трезвость не самоцель. Но трезвость — непременное условие для того, чтобы активность стресс-систем амигдалы вернулась в норму, чтобы влечение к ПАВ постепенно ослабело, чтобы префронтальная кора надлежащим образом восстановила свои исполнительные функции. Трезвость — условие, чтобы вернуть себе себя и управлять своей жизнью.
IQ